《半条命2》的故事紧接着《半条命》展开，由于黑山基地事件的影响，引发高科技的外星邪恶殖民势力多维空间帝国的星际联合军入侵地球，全人类被迫屈服在星际联合军的统治下。玩家再次扮演主角戈登·弗里曼，将带领人类推翻联合军。

游戏首次使用全新的Source引擎，该引擎的物理系统基于Havok物理引擎，为游戏打造出细致的逼真环境。

在前作《半条命》中，玩家是黑山研究所新聘用的理论物理学家戈登·弗里曼，因为在实验中引发“串连共振”（Resonance Cascade），将地球与一外星星球Xen星球作链接，使得许多外星生物入侵研究所，最后黑山被摧毁，是谓“黑山事件”。游戏最后，弗里曼接受神秘男子G-Man的聘雇，因而沉睡了数年。

在本作中，时间设置在黑山事件后数年，弗里曼被G-Man唤醒，发现自己身处一班前往17号城的火车上。官方对于这段时间间隔有两种说法，一说是10年，另一说是将近20年。在戈登弗里曼沉睡的这段时间内，另一外星势力联合军发现了在黑山事件中被开启的地球和Xen星球之间的时空通道，因而借由Xen来到了地球。由于拥有先进的科技，联合军在一场七小时战争中就将人类抵抗全部瓦解。一些人选择和联合军合作，成为了他们管理人类的代理人，比如前黑山主管华莱士·布林（Wallace Breen）博士，成为了17号城市的主管。剩下的人类则被联合军管制起来，穿着统一的服装，过着禁欲主义的生活。

这些人生活在由联合军防卫的城市内，危险的Xen生物无法进入城市。联合军还设置了生殖抑制力场以阻止人类的繁殖。另一些人则选择隐藏了起来，为日后的反抗培养力量。

本作的场景设置与前作也大不相同，前作以黑山为主要地点，搭配外星星球Xen。本作的场景非常多元，包括有东欧风格的17号城、充斥着僵尸的莱温霍姆、联合军重地新星道监狱以及高耸入云的联合军城塔。《半条命2》的美术指导维克特·安托诺夫（Viktor Antonov），因为童年时曾在保加利亚渡过，所以他与开发小组直觉性的以东欧城市作为17号城的蓝图，正因东欧属于新旧文化冲突区，恰好与17号城的历史相符。